Икотрокинра при язвенном колите: данные NEJM и USMLE

В фазе 2 исследования, опубликованного в NEJM, у взрослых с умеренным и тяжёлым язвенным колитом клинический ответ на 12-й неделе значимо чаще наблюдался при приёме икотрокинры, чем при приёме плацебо. Икотрокинра — пептид, блокирующий рецептор интерлейкина-23, и принимают его внутрь один раз в сутки. Данных о долгосрочной эффективности и безопасности в материалах источника нет, поэтому эти вопросы остаются открытыми.

Что произошло

Статья вышла в номере NEJM от 15 октября. Авторы под руководством Марии Абреу (Cedars-Sinai, Лос-Анджелес) провели двойное слепое рандомизированное исследование фазы 2 у взрослых с умеренно или тяжело активным язвенным колитом. Участников распределили на четыре группы:

• икотрокинра 400 мг раз в сутки (63 человека);
• икотрокинра 200 мг (62 человека);
• икотрокинра 100 мг (64 человека);
• плацебо (63 человека).

Клинический ответ на 12-й неделе был выше при всех дозах икотрокинры, чем при плацебо: 63%, 58% и 55% в группах 400, 200 и 100 мг против 27% на плацебо.

В группе 400 мг по сравнению с плацебо также чаще наблюдались:

• клиническая ремиссия на 12-й неделе: 30% против 11%;
• симптоматическая ремиссия: 46% против 19%;
• эндоскопическое улучшение: 37% против 14%.

Нежелательные явления до 28-й недели отмечены у 60%, 66% и 66% пациентов в группах 400, 200 и 100 мг и у 62% в группе плацебо. Серьёзные нежелательные явления — у 2%, 5%, 0% и 10% соответственно. Абреу отметила, что препарат был эффективен и у трудных пациентов, у которых предыдущие схемы не сработали. Это комментарий автора, а не отдельный результат с цифрами в материалах источника.

Почему это важно

Современные биологические препараты при язвенном колите и болезни Крона — в основном моноклональные антитела, которые вводят парентерально. Пероральная молекула, нацеленная на ту же ось IL-23, потенциально расширяет выбор. Пациентам не нужны инъекции или инфузии, а схема приёма проще. Как показало исследование, такой подход вообще способен давать клинический эффект.

Для студента и резидента новость ещё и хороший повод повторить патогенез воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Мишень IL-23 регулярно встречается в вопросах по иммунологии, гастроэнтерологии и фармакологии.

Важно не делать преждевременных выводов. Это фаза 2, а доказательства эффективности и безопасности для регистрации требуют более крупных и длительных исследований.

Что нужно знать к USMLE

Ось IL-23/Th17 и ВЗК

• IL-23 — гетеродимерный цитокин из субъединиц p19 и p40. Субъединица p40 общая с IL-12, а p19 уникальна для IL-23.
• Рецептор IL-23 состоит из IL-23R и IL-12Rβ1. Сигнал идёт через JAK2/TYK2 → STAT3.
• IL-23 поддерживает выживание и функцию Th17-клеток, которые продуцируют IL-17 и IL-22. Это усиливает воспаление слизистой.
• В GWAS при болезни Крона выявлены варианты гена IL23R. Известен и защитный вариант (R381Q).
• Источник описывает икотрокинру как блокатор рецептора IL-23. Антитела блокируют сам цитокин: ризанкизумаб, гуселькумаб и мирикизумаб связывают p19, а устекинумаб — p40, то есть и IL-12, и IL-23.

Язвенный колит против болезни Крона

• Язвенный колит: поражение начинается с прямой кишки и идёт непрерывно проксимально. Воспаление ограничено слизистой и подслизистым слоем. Характерны крипт-абсцессы, псевдополипы и симптом «водопроводной трубы» при хроническом течении. Основной симптом — кровавая диарея. Связан с первичным склерозирующим холангитом и p-ANCA. Осложнения — токсический мегаколон и рак толстой кишки. Колэктомия излечивает кишечное поражение.
• Болезнь Крона: возможно поражение любого отдела ЖКТ, чаще терминального отдела подвздошной кишки. Характерны «прыгающие» очаги, трансмуральное воспаление, неказеозные гранулёмы, «булыжная мостовая», свищи, стриктуры, симптом струны. Связана с ASCA, желчными камнями и нефролитиазом (оксалатные камни).

Другие классы препаратов при язвенном колите (для сравнения)

• Аминосалицилаты (5-АСК, месалазин) — базовая терапия лёгкого и среднетяжёлого течения.
• Глюкокортикоиды — для индукции ремиссии при обострении, но не для поддержки.
• Анти-TNF (инфликсимаб, адалимумаб) — перед назначением нужен скрининг на латентный туберкулёз и гепатит B.
• Ведолизумаб — антитело к интегрину α4β7, блокирует хоминг лимфоцитов в кишечник.
• Ингибиторы JAK (тофацитиниб) и модуляторы S1P-рецепторов (озанимод) — пероральные средства с другими мишенями, чем у икотрокинры.

Почему «пероральный пептид» необычен

Пептиды обычно плохо переносят протеолиз и всасывание в ЖКТ, поэтому большинство пептидных и белковых препаратов вводят парентерально. Это общее фармакологическое знание, а не данные исследования. Именно поэтому пероральная пептидная молекула с клиническим эффектом привлекает внимание.

Ограничения

• Фаза 2. Исследование не предназначено для окончательного суждения об эффективности и безопасности. Группы небольшие: около 63 участников в каждой.
• Короткий срок первичной оценки. Ключевой результат измерен на 12-й неделе, а данные по безопасности охватывают период до 28-й недели. Долгосрочные эффекты и устойчивость ответа в материалах источника не описаны.
• Безопасность. Общая частота нежелательных явлений оказалась сопоставимой между группами. Серьёзные нежелательные явления были в 2%, 5%, 0% и 10% (плацебо — 10%). При такой выборке разницу между группами нельзя трактовать как достоверный сигнал безопасности.
• Нет прямых сравнений. В источнике нет данных о сравнении икотрокинры с антителами к IL-23 или другими препаратами для лечения язвенного колита.
• «Трудные» пациенты. Утверждение об эффективности у пациентов после неудачи предыдущей терапии основано на комментарии автора. Цифр по этой подгруппе в материалах источника нет.
• Неполные детали. Подробные определения конечных точек, критерии включения и динамику эффекта нужно смотреть в полном тексте NEJM. Эта статья основана на новостном пересказе.

Частые вопросы

Что такое икотрокинра?

Это пептид, который блокирует рецептор интерлейкина-23. Его принимают внутрь один раз в сутки. В описанном исследовании его изучали при умеренном и тяжёлом язвенном колите.

Какие результаты показала икотрокинра при язвенном колите?

Клинический ответ на 12-й неделе составил 63%, 58% и 55% при дозах 400, 200 и 100 мг против 27% на плацебо. В группе 400 мг клиническая ремиссия была у 30% против 11% на плацебо, симптоматическая ремиссия — у 46% против 19%, эндоскопическое улучшение — у 37% против 14%.

Чем блокатор рецептора IL-23 отличается от антител к p19 и как это спросят на USMLE?

Блокатор рецептора действует на уровне рецептора IL-23, а антитела к p19 связывают сам цитокин IL-23. Устекинумаб связывает p40 и поэтому воздействует и на IL-12. На экзамене чаще проверяют общую логику: IL-23 → Th17 → IL-17/IL-22 → воспаление слизистой, а также различие между язвенным колитом и болезнью Крона.

Коротко

• В фазе 2 исследования у взрослых с умеренным и тяжёлым язвенным колитом пероральная икотрокинра дала клинический ответ на 12-й неделе у 55–63% против 27% на плацебо.
• В группе 400 мг чаще достигались клиническая и симптоматическая ремиссия и эндоскопическое улучшение. Частота нежелательных явлений до 28-й недели была сопоставимой между группами.
• Для USMLE главное — ось IL-23/Th17 в патогенезе ВЗК и различия препаратов: антитела к p19, антитела к p40 и блокатор рецептора. Для практики нужны данные более крупных и длительных исследований.