Вакцина от Эболы: испытание Tumaini в ДР Конго и USMLE

В ДР Конго началось первое клиническое испытание вакцины от Эболы в рамках текущей вспышки, сообщил глава ВОЗ. Испытание называется Tumaini («надежда» на суахили). Первым препаратом в нём будет Ervebo, одобренная против вируса Эбола вида Zaire. Исследователи проверят, даёт ли она перекрёстную защиту от вида Bundibugyo, который вызвал эту вспышку. Результатов пока нет, эффективность неизвестна.

Что произошло

В пятницу в Бунии, столице провинции Итури на северо-востоке ДР Конго, ввели первые дозы Ervebo. Итури сейчас эпицентр вспышки. Тедрос Адханом Гебрейесус написал, что испытание поможет понять, работает ли хоть один из вакцинных кандидатов, созданных против вируса Бундибуго. Пока же будет проверяться уже существующая вакцина Ervebo.

Масштаб вспышки по данным источника:

• это самая тяжёлая вспышка Эболы в истории ДР Конго;
• зарегистрировано более 9 700 случаев и более 4 600 смертей;
• страна объявила 17-ю вспышку Эболы 15 мая;
• через два дня ВОЗ объявила чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения, имеющую международное значение, — второй по величине уровень тревоги.

Главная проблема в том, что против вида Bundibugyo нет одобренных ни вакцин, ни методов лечения.

Tumaini — единая платформа, в рамках которой можно проверять безопасность, эффективность и иммуногенность сразу нескольких вакцин. Применяется кольцевая вакцинация: прививают контактных лиц с высоким риском заражения. В испытание планируют добавить два кандидата, созданных специально против Bundibugyo. Оба сейчас проходят более ранние и менее масштабные клинические исследования:

• вектор на основе аденовируса ChAdOx1 (Оксфордский университет);
• мРНК-вакцина компании Moderna.

Оба проекта финансирует CEPI, и в ближайшее время они должны войти в испытание. В Tumaini будут включать беременных женщин и детей от 12 лет. Для этих групп данных обычно мало, потому что их часто исключают из исследований.

Почему это важно

Во-первых, это попытка получить строгие данные там, где их нет совсем. Директор ВОЗ по чрезвычайным ситуациям Чикве Ихекуэазу отметил: если испытание окажется успешным, впервые появятся чёткие доказательства эффективности вакцины против вируса Бундибуго.

Во-вторых, это пример того, как проверяют перекрёстную защиту. Ervebo создана против Zaire, и неизвестно, защитит ли она от близкородственного, но другого вида. Для Бундибуго пока нет подтверждённой вакцины, поэтому испытание в реальной вспышке — один из немногих способов получить ответ.

В-третьих, платформенный дизайн. Одна рамка позволяет по мере появления подключать новые кандидаты, не запуская каждый раз отдельное исследование с нуля.

Для будущего врача это ещё и хороший разбор биостатистики и этики: кольцевая стратегия, включение уязвимых групп, разница между иммуногенностью и клинической эффективностью.

Что нужно знать к USMLE

Микробиология

• Вирус Эбола относится к семейству Filoviridae (нитевидные вирусы, как и вирус Марбург). Это оболочечный вирус с негативной одноцепочечной несегментированной РНК — (−)ssRNA. Геном (−)РНК-вирусов не работает как мРНК, поэтому вирион несёт собственную РНК-зависимую РНК-полимеразу.
• Виды, вызывающие болезнь у человека: Zaire, Sudan, Bundibugyo, Taï Forest. Вид Reston патогенен для приматов, но у людей заболевание не вызывает.
• Предполагаемый природный резервуар — летучие мыши.

Патогенез

• Основные мишени вируса — моноциты, макрофаги и дендритные клетки. Далее поражаются печень, надпочечники и эндотелий.
• Белок VP35 подавляет интерфероновый ответ, поверхностный гликопротеин (GP) отвечает за проникновение в клетку и служит главной мишенью вакцин.
• Результат: массивный выброс цитокинов, повреждение эндотелия, ДВС-синдром, шок.

Клиника и диагностика

• Инкубационный период — 2–21 день.
• Начало неспецифическое: лихорадка, слабость, миалгии, головная боль. Затем развиваются рвота, диарея, кровотечения.
• Типичные лабораторные изменения: лимфопения, тромбоцитопения, повышение трансаминаз (обычно AST > ALT), коагулопатия.
• Диагноз подтверждается ОТ-ПЦР. Нужно собрать эпидемиологический анамнез: поездки, контакты, участие в похоронах.

Передача и инфекционный контроль

• Заражение происходит через прямой контакт с биологическими жидкостями больного или умершего человека, а также через загрязнённые предметы. Воздушно-капельным путём вирус передаётся неэффективно.
• Нужны изоляция, СИЗ (перчатки, халат, защита глаз и лица) и безопасные похороны. Заразность нарастает по мере тяжести болезни.

Профилактика и лечение (вид Zaire)

• Ervebo (rVSV-ZEBOV) — живая аттенюированная рекомбинантная вакцина на векторе вируса везикулярного стоматита с геном гликопротеина вируса Zaire. Для вида Bundibugyo она не одобрена.
• Для лечения вида Zaire одобрены моноклональные антитела (например, ансувимаб и комбинация атоltivимаб/мафтивимаб/одесивимаб). Они направлены на GP, поэтому для других видов их действие нельзя считать установленным. В источнике эти препараты не упоминаются, это общие учебные сведения.
• Основа помощи — поддерживающая терапия: регидратация, коррекция электролитов, контроль кровотечения.

Платформы вакцин из новости

• ChAdOx1 — неразмножающийся аденовирусный вектор (шимпанзе): доставляет ген антигена в клетки, вызывая и антительный, и Т-клеточный ответ.
• мРНК-вакцина — мРНК, обычно в липидных наночастицах, кодирует антиген, который синтезируется в клетках хозяина.

Дизайн исследований

• Кольцевая вакцинация (классический метод борьбы с оспой): прививают контактов случая и контактов контактов.
• Различайте иммуногенность (ответ антител/Т-клеток), эффективность (efficacy, в условиях исследования) и практическую эффективность (effectiveness, в реальной практике).
• Коррелят защиты — лабораторный показатель, надёжно предсказывающий защиту. Для Бундибуго он в источнике не описан.

Ограничения

• Это только старт испытания. Результатов по безопасности и эффективности нет, а заголовки об «успехе вакцины» были бы преждевременны.
• В источнике нет деталей дизайна: размер выборки, наличие рандомизации и группы сравнения, схема доз, конечные точки. Выводов о силе будущих доказательств сделать нельзя.
• Неизвестно, даст ли Ervebo перекрёстную защиту от Bundibugyo. Испытание нужно именно для этого. Авторы новости сами называют эффективность неизвестной.
• Два специфичных кандидата (Оксфорд и Moderna) пока в более ранних, менее масштабных исследованиях и в Tumaini только планируются, хотя CEPI ожидает их включения в ближайшее время.
• Включение детей от 12 лет и беременных ценно, но не означает, что безопасность в этих группах уже доказана.
• Материал основан на одном новостном сообщении. Клинические подробности стоит искать в протоколе и публикациях ВОЗ и CEPI.

Частые вопросы

Какая вакцина от Эболы проходит испытание в ДР Конго?

Первой в испытании Tumaini проверяют Ervebo, вакцину, одобренную против вируса Zaire. Планируется добавить кандидатов от Оксфорда (ChAdOx1) и Moderna (мРНК), созданных против Bundibugyo.

Чем вид Bundibugyo отличается от Zaire с точки зрения вакцин?

Это разные виды рода Ebolavirus. Для Zaire есть одобренная вакцина, для Bundibugyo одобренных вакцин и лекарств нет. Источник не уточняет, насколько Ervebo может перекрёстно защищать, это и проверяет испытание.

Что такое кольцевая вакцинация и почему её используют?

Это прививка контактных лиц с высоким риском заражения вокруг подтверждённого случая. Идея в том, чтобы быстро «окружить» очаг иммунной защитой. Метод подходит для вспышек, где число случаев непредсказуемо.

Коротко

• В ДР Конго началось испытание Tumaini: Ervebo, одобренная против вируса Zaire, проверяется как возможная защита от вируса Bundibugyo. Одобренных вакцин и лекарств для этого вида нет.
• В платформу планируют добавить кандидатов от Оксфорда (ChAdOx1) и Moderna (мРНК), используется кольцевая вакцинация, включены беременные и дети от 12 лет.
• К USMLE: филовирус, оболочечный (−)ssRNA, макрофаги как мишень, ДВС, контактная передача. Результатов испытания пока нет.